Tablet II : Bahan Pembantu Granulasi

Bahan Pembantu Granulasi
i. Pengisi
Adalah zat inert yang ditambahkan dalam formula tablet yang ditujukan untuk membuat bobot tablet sesuai dengan yang diharapkan. Biasanya tablet yang mengandung zat aktif dengan dosis kecil memerlukan zat pengisi yang banyak. Jika dosis besar maka pengisi sedikit atau tidak sama sekali.
1. Avicel (mikrokristalin selulosa)
a. Bentuk 103 memiliki keunggulan dibandingkan dengan 101, 102 karena volume spesifiknya kecil, aliran lebih baik dan waktu hancur lebih singkat.
b. Insoluble, non-reaktif, aliran kurang baik, kapasitas pegang 50%
c. Menghasilkan tablet yang keras dengan tekanan kecil (kompresibilitas baik) dan friabilitas tablet rendah, waktu stabilitas panjang.
d. Menghasilkan pembasahan yang cepat dan rata sehingga mendistribusikan cairan penggranul ke seluruh massa serbuk; menghasilkan distribusi warna dan obat yang merata.
e. Bertindak sebagai pembantu mengikat, menghasilkan granul yang keras dengan sedikit fines.
f. Bisa bersifat pengikat kering, disintegran, lubrikan dan glidan.
g. Penggunaannya membutuhkan lubrikan; penggunaannya dapat dikombinasi dengan laktosa, manitol, starch, kalsium sulfat.
h. Membantu mengatasi zat-zat yang jika overwetting (terlalu basah) menjadi seperti “clay” yang sukar digranulasi dan ketika kering granulnya menjadi keras dan resisten terhadap disintegrasi. Contoh: kaolin, kalsium karbonat.
i. Avicel dalam GB memperbaiki ikatan pada pengempaan, mengurangi capping dan friabilitas tablet.
j. Avicel membantu obat larut dengan air agar homogen, mencegah migrasi pewarna larut air dan membantu agar evaporasi cepat dan seragam.
k. Untuk obat dengan dosis kecil, Avicel digunakan sebagai pengisi dan pengikat tambahan.
l. 60% avicel PH 101 dan 40% amilum sebagai pasta 10% membuat massa lembab mudah digranulasi, membentuk granul yang kuat pada pengeringan dengan sedikit fine daripada pasta yang hanya terbuat dari amilum.
m. Bentuk PH 101: serbuk, PH 102: granul, PH 103: serbuk

Sebagai disintegran :
a. Merupakan disintegran yang sangat baik terutama pada konsentrasi 10% atau lebih tinggi.
b. Pada GB Avicel tidak bersifat disintegran.
c. Perhatian: pada konsentrasi tinggi, Avicel dapat menyebabkan tablet lengket pada lidah saat akan digunakan.
2. Kalsium sulfat trihidrat
a. Digunakan sebagai pengisi untuk granulasi dengan jumlah zat aktif 20-30%.
b. Sinonim: terra alba, snow white filler.
c. insoluble, non-higroskopis.
d. Semakin tinggi grade-nya semakin putih, pengisi paling murah, bisa dipakai untuk zat aktif asam, netral, basa; punya kapasitas absorpsi yang tinggi untuk minyak.
e. Pengikat yang disarankan: PVP, MC, starch paste.
3. Kalsium fosfat dibasic
a. Digunakan sebagai pengisi dan pengikat untuk kempa langsung dengan memiliki ukuran paling kecil, tidak mahal, tidak dapat digunakan bersama senyawa asam atau garam asam.
b. Jika digunakan cairan pengikat yang terlalu banyak maka jadi lengket dan keras, tidak dapat digranul sehingga solusinya dikombinasi dengan starch/Avicel
c. Ada kemungkinan dapt terjadi interaksi kimia dengan asam bila kelembabannya tinggi.
4. Laktosa
a. Inkompatibel dengan: senyawa yang sangat basa, asam askorbat, salisilamid, pyrilamine maleat, phenilephrine HCl
b. Granul laktosa hidrat mengandung kadar lembab 4-5%
c. Laktosa adalah gula peredukasi bereaksi dengan amin menghasilkan reaksi Maillard
d. Isomer: α dan β (dalam campuran berada dalam kesetimbangan kedua bentuk)
e. Pengisi yang paling umum, ada 2 bentuk: hidrat dan anhidrat
f. Jarang bereaksi dengan obat (hidrat dan anhidrat)
g. Untuk GB pakai laktosa HIDRAT; laktosa anhidrat tidak mengalami reaksi Maillard (dengan zat aktif mengandung amina dengan adanya logam stearat), tetapi menyerap lembab.
h. Laktosa anhidrat partikelnya berbentuk Kristal. Sedangkan lakosa hidrat (monohidrat khususnya) alaminya berbentuk Kristal pula akan tetapi ada kemungkinan dalam bentuk amorf.
i. Secara umum tablet menunjukkan release rate yang baik, granulnya cepat kering, disintegrasi tablet tidak banyak dipengaruhi oleh kekerasan
j. Keburukan: laktosa dpr berubah warna dengan adanya basa amin dan Mg-stearat
k. Dikenal 4 macam bentuk: granul kasar (60-80 mesh), granul halus (80-100 mesh), granul spray dried (100-200 mesh), dan laktosa anhidrat
l. Dikenal sebagai gula susu.
5. Spray-dried Lactose
a. Adalah campuran α-laktosa monohidrat 80-90% (Kristal) dengan 10-20% laktosa berbentuk amorf. Dibuat dengan spray-drying
b. Untuk pengisi kempa langsung, umumnya digabung dengan Avicel. Jika tunggal digunakan dalam konsentrasi 40-50% sebagai pembawa
c. Sifat direct compression-nya berkurang jika kadar air < 3%; dapat dicampur dengan 20-25% zat aktif tanpa kehilangan sifat direct compression-nya
d. Kapasitas pegang 20-25% terhadap zat aktif; punya aliran baik dan karakteristik pengikatan yang lebih baik dibandingkan laktosa biasa
e. Kelemahan: dapat menghitam dengan adanya lembab, amin, atau senyawa lain yang mengandung furaldehid
f. Gunakan lubrikan netral atau asam
6. Sukrosa
a. Bisa berfungsi sebagai pengisi/pengikat
b. Jika digunakan sebagai pengikat tunggal, sukrosa membentuk granul yang keras dan tablet lebih cenderung terdisolusi daripada terdisintegrasi. Oleh karena itu banyak dikombinasi dengan pengisi insoluble lain
c. Jika digunakan sebagai pengisi kering, biasanya digranulasi dengan pengikat larut air atau hidroalkohol. Kekerasan granul tergantung jumlah pengikat yang digunakan. Campuran air dan alkohol akan menghasilkan granul yang lebih lunak.
d. Memiliki banyak bentuk, paling sering digunakan bentuk “confectioner” untuk GB yang mengandung 3% pati jagung untuk mencegah caking
e. Sukrosa digunakan sebagai pemanis dalam tablet kunyah dan digunakan sebagai pengikat untuk memperbaiki kekerasan tablet
f. Kelemahan: tablet yang dibuat dengan komposisi sebagian besar sukrosa akan mengeras pada penyimpanan. Sukrosa bukan gula pereduksi tetapi menjadi coklat pada penyimpanan dan higroskopis
g. Turunan sukrosa yang dapat digunakan untuk kempa langsung:
• Sugartab : 90-93% sukrosa, 7-10% invert sugar
• Di Pac : 97% sukrosa, 3% modified dekstrin
• Nu Tab : 95% sukrosa, 4% gula invert, 1% corn starch, Mg stearate
7. Dekstrosa
a. Penggunannya terbatas pada GB sebagai pengisi dan pengikat
b. Digunakan mirip dengan sukrosa, cenderung menghasilkan tablet yang keras terutama jika menggunakan dekstrosa anhidrat
c. Menjadi coklat pada penyimpanan
8. Manitol
a. Pengisi yang baik untuk tablet kunyah karena rasanya enak, sedikit manis, halus, dingin (negatif heat solution)
b. Non-higroskopis, aliran jelek, membutuhkan lebih banyak cairan pengikat
c. Dapat digunakan untuk formulasi vitamin, menghasilkan granul yang lebih halus dari sukrosa atau dekstrosa
d. Kadar lembab granul yang dibuat dari sukrosa, dekstrosa, dan manitol setelah pengeringan semalam pada 140-150 °F adalah 0,2%
e. Hanya sedikit yang terabisaorbisai di saluran cerna, jika digunakan banyak dapat bersifat laksatif
9. Emdex dan Celutab
a. Dapat bereaksi dengan amin pada suhu dan kelembaban tinggi
b. Bebas mengalir dan dapat dikempa langsung, mengandung 8-10% lembab, kekerasan tablet dapat meningkat setelah pengempaan
c. Starch terhidrolisa mengandung 90-92% dekstrosa dan 3-5% maltose\
d. Dapat digunakan sebagai pengganti manitol pada talbet kunyah karena manis dan berasa halus.
10. Starch 1500 (penjelasan ada di bagian Pengikat)


ii. Adsorben
• Adsorben harus memiliki titik leleh yang tinggi. Dengan titik leleh tinggi setelah terjadi lelehan pertama akan terbentuk massa yang bertitik leleh lebih tinggi.
• Manfaat adsorben: mencegah tablet basah oleh lelehan zat aktif, jika tablet basah maka tablet akan lengket dalam cetakan. Bekerja menyerap lelehan zat aktif.
Contoh: Avicel, Bolus alba, Kaolin, bentonit, Mg silikat, MgO, trikalsium fosfat, Aerosil

iii. Pengikat
• Pengikat bisa berupa gula dan polimer.
• Pengikat yang berupa polimer alam: starch, gum (acacia, tragacanth, gelatin)
• Pengikat yang berupa polimer sintetik: PVP, metilselulosa, etilselulosa, hidroksipropilselulose
• Bisa dengan cara kering/basah. Cara basah lebih sedikit membutuhkan bahan.
1. Starch (amylum)
a. Dapat digunakan sebagai pengisi, pengikat, dan penghancur
b. Dalam bentuk musilago amili 5-10%
c. Cara: suspensikan starch 1:1/2-1 dalam air dingin, tambahkan 2-4 kali air mendidih dengan pengadukan konstan sampai starch mengembang menjadi transparan yang dapat diencerkan
d. Cara lain: suspensi starch dalam air dipanaskan
e. Mengandung kadar air 11-14%; akan menyebabkan tablet terdisintegrasi dengan cepat
f. Pembuatannya harus hati-hati agar diperoleh musilago yang baik, tidak terhidrolisis, dan tidak mengarang
g. Pemakaian terbaik maksimal 30%. Jika dosis zat aktif besar, starch diganti dengan penghacur yang lebih baik, yaitu avicel.
h. Tablet yang mengandung amilum dengan konsentrasi tinggi menunjukkan tablet yang rapuh dan sukar dikeringkan
i. Amilum yang tidak dimodifikasi tidak mempunyai sifat kompresibilitas yang baik dan mempunyai friabilitas yang besar, dan akan terjadinya capping pada tablet jika digunakan dalam jumlah besar

Sebagai disintegran:
a. Pemakaian: 1-20%, merupakan disintegran yang paling umum digunakan
b. Mekanisme kerja dengan membentuk ikatan hidrogen saat pengempaan dan pecah atau mengembang saat air masuk mell pori (kapiler)
c. Pemakaiannya disesuaikan dengan jenis starch, tekanan pengempaan, dan kandungan air massa cetak.
Perhatian: sebelum digunakan, starch harus dikeringkan pada suhu 80-90 °C untuk menghilangkan air yang terabisaorpsi
2. Starch 1500
a. Dapat digunakan sebagai pengikat basah, kering, dan disintegran
b. Starch 1500 maksimal mengandung 20% fraksi larut air yang berfungsi sebagai pengikat sedangkan sisanya bersifat sebagai disintegran
c. Starch 1500 dibutuhkan ± 3-4 kali lebih banyak daripada musilago amili untuk menghasilkan tablet dengan kekerasan yang sama
d. Sebaiknya tidak digunakan sebagai pengisi pada GB karena akan menghasilkan gel yang berfungsi sebagai pengikat yang sangat kuat
e. Sebagai disintegran dapat ditambahkan kering, pada fasa luar.
f. Aliran bagus, merupakan directly compressible starch
g. Dapat dikempa sendiri, tetapi jika dicampur dengan 5-10% obat membutuhkan lubrikan tambahan (misalnya 0,25% colloidal silicon dioxide)
h. Mengandung 10% lembab dan menyebabkan tablet menjadi lunak jika dikombinasi dengan Mg stearat > 0,5%, sebagai pengganti digunakan asam stearate
i. Sebagai disintegran:Merupakan disintegran yang baik dan ditambahkan dalam campuran kering (dalam fasa dalam dan atau fasa luar pada metoda granulasi kering atau kempa langsung, atau dalam fasa luar pada metoda granulasi basah)
j. Perhatian: tidak boleh diberikan pada massa basah
3. Amilum pragelatinasi
a. Merupakan pati yang sudah dimasak dan dikeringkan lagi. Dapat digunakan sebagai pengganti starch pasta karena lebih mudah larut dalam air hangat tanpa pemanasan
b. Dapat ditambahkan kering ke dalam serbuk kemudian dibasahkan dengan air membentuk massa lembab
4. Gelatin
a. Digunakan pada konsentrasi 5-10% sebanyak 1-5% dari formula
b. udah jarang digunakan, digantikan PVP, MC. Cenderung menghasilkan tablet yang keras dan memerlukan disintegran yang aktif
c. Dapat digunakan untuk senyawa yang sulit diikat
d. Kelemahan: rentan bakteri dan jamur
e. Jika masih diperlukan pengikat yang lebih kuat, dapat digunakan larutan gelatin dalam air 2-10%, yang dibuat dengan menghidrasi gelatin dalam air dingin selama beberapa jam/semalam kemudian dipanaskan sampai mendidih, larutan gelatin harus dipertahankan hangat sampai digunakan karena akan menjadi gel pada pendinginan
5. Larutan sukrosa
a. Membentuk granul keras, kekerasan diatur dari konsentrasi sukrosa 20-85%
b. Sangat baik sebagai pembawa soluble dyes dan menghasilkan warna beragam
c. Digunakan untuk menggranulasi tribasic fosfat yang umumnya memerlukan pengikat yang lebih kohesif dari musilago amili; pada tablet ferro sulfat, bertindak sebagai pengikat dan pelindung ferrosulfat dr oksidasi
d. Senyawa lain yang pengikatnya bisa berupa gula: aminofilin, asetopheretidin, asetaminofen, meprobamate
6. Larutan akasia
a. Digunakan pada konsentrasi 10-25%; untuk mengurangi mephenesin (dosis besar dan sukar digranulasi)
b. Menghasilkan granul yang keras tetapi tidak mengeras pada penyimpanan
c. Kelemahan: dapat terkontaminasi mikroba
d. Kadang ditambah lubrikan cair PEG 6000 untuk membantu pencetakan tablet dan disintegrasi tablet
7. PVP
a. Nama dagang: Kollidon atau Plasdon
b. Inert, larut air dan alkohol, digunakan dalam konsentrasi 3-15%, sedikit higroskopis, tidak mengeras selama penyimpanan (baik untuk tablet kunyah)
c. Tablet efervesen bisa dibuat menggunakan PVP dalam etanol anhidrat. Jangan menggunakan isopropanol anhidrat karena meninggalkan bau pada granul.
d. Konsentrasi 5% menghasilkan kompresibilitas yang baik dari serbuk Natrium bikarbonat dan asam sitrat sehingga tablet bereaksi cepat dan disolusi cepat.
e. PVP baik untuk tablet kunyah terutama untuk alumunium hidroksida, Mg(OH)2
8. Selulosa Metil selulosa
a. 1-5% larutan air; larutan 5% menghasilkan kekerasan yang sama dengan musilago amili
b. Dapat digunakan untuk menggranulasi soluble/insoluble powder; pengikat yang baik untuk eksipien laktosa, manitol, dan gula
c. Keuntungan: dapat dikompres cepat, tidak mengeras pada penyimpanan
• CMC Na
a. 5-15%
b. Inkompatibel dengan Mg, Ca, Al, dan garamnya
c. Menghasilkan granul yang lebih rapuh dari PVP kecenderungan untuk mengeras; umumnya tablet mempunyai waktu disintegrasi yang lebih lama
• Etil selulosa
a. Larutan dalam alkohol. Low grades digunakan sebagai pengikat 2-10% dalam etanol
b. Dapat digunakan untuk menggranulasi serbuk yang sukar digranulasi: asetaminofen, kafein, meprobamat, ferofu, arat, dan dapat digunakan sebagai pengikat non air untuk serbuk yang tidak tahan air seperti asam askorbat
c. Dapat memperlambat disintegrasi
9. Polivinil alcohol
a. Larut air, mirip akasia tapi tidak terlalu rentan dengan bakteri
b. Membentuk granul yang lebih lunak dari acacia, menghasilkan tablet yang disintegrasi lebih cepat dan tidak mengeras pada penyimpanan
10. PEG 6000
a. Sebagai pengikat anhidrat, dimana air dan alkohol tidak dapat digunakan
b. PEG 6000 merupakan padatan putih yang meleleh pada 70-750C dan mengeras pada 56-630C
11. N-HPC (Nisso-HPC)
a. Larut dalam air dan pelarut organik alkohol, propilen glikol, metilen klorida, aseton dan kloroform. Jika digunakan sebagai pelarut pada granulasi basah N-HPC dilaruntukan dalam air atau alcohol.
b. Cara Melarutkan dalam air: N-HPC ditambahkan sedikit demi sedikit ke dalam air sambil diaduk kuat. 20-30% air dipanaskan sampai 600C dan N-HPC ditambahkan perlahan-lahan sambil diaduk. Setelah itu ditambahkan sisa air. Dengan cara ini pelarutan lebih cepat.

iv. Flavour
a. Biasanya digunakan untuk tablet kunyah
b. Penambahan pewangi dapat dilakukan dalam keadaan kering, biasanya sebagai fasa luar, sedangkan yang cair ditambahkan dengan menyemprotkan ke dalam massa cetak
c. Flavour yang digunakan adalah bentuk flavour oil yang diabsorbsikan ke adsorben
d. Jumlah yang digunakan maksimal 0,5-0,75%

v. Disintegran
a. Fungsi : untuk memecah tablet
b. Cara pakai : saat granulasi &sebelum dicetak (paling baik) atau kombinasi dari keduanya.
c. Mekanisme disintegran :meningkatkan porositas dan kebasahan tablet sehingga cairan pencernaan dapat penetrasi kedalam tablet ; menyerap cairan sehingga tablet menjadi bengkak dan hancur, ; tablet hancur dengan dimediasi oleh gas (pada tablet effervescent)
1. Starch (amylum)
2. Starch 1500
3. Sodium starch glycolate (primogel, explotab)
a. Pemakaian: 1-20% dengan konsentrasi optimum 4%
b. Explotab tidak dapat sebagai penghancur dalam
c. Mekanisme sama dengan starch secara umum, merupakan starch termodifikasi sehingga mampu menyerap air 200-300%
d. Waktu disintegrasi ditentukan pula oleh besarnya tekanan pengempaan
e. Perhatian: pada suhu dan kelembaban yang tinggi dapat memperlama waktu disintegrasi sehingga memperlambat waktu disolusi
4. Selulosa (selulosa, metilselulosa, CMC, CMC-Na, Avicel, Acdisol)
a. Acdisol merupakan ikatan silang dari CMC-Na dan sangat baik untuk digunakan sebagai disintegran karena larut air dan memiliki afinitas yang besar pada air.
b. Acdisol ini digolongkan pada super disintegran. Penggunaan 2-5%.
5. Gums (agar, pectin, tragacant, guar gum)
a. Pemakaian: 1-10%
b. Bukan merupakan disintegran yang baik, karena kapasitas pengembangannya yang relatif rendah
6. Clays
a. Pemakaian: 2-10%, sifat hilang jika digranulasi
b. Bukan merupakan disintegran yang baik, karena dapat menyebabkan perubahan warna secara keseluruhan
7. Alginat (asam alginat dan Na-alginat)
a. Pemakaian: 1-5% (asam alginat) atau 2,5-10% (Na-alginat)
b. Memiliki afinitas yang besar terhadap air
vi. Lubrikan
a. Konsentrasi optimum: 1%
b. Fungsi: sebagai eksipien untuk menghilangkan gesekan/friksi saat pengempaan dan penarikan tablet ke luar cetakan
c. Ada 2 Jenis: Water soluble: banyak digunakan untuk tablet larut air seperti tablet/serbuk effervescent. Water insoluble: paling banyak dan digunakan konsentrasi rendah
d. Mekanisme: Fluid type lubricant = Membentuk lapisan cair antara massa cetak dengan logam cetakan (Dapat meninggalkan noda pada tablet). Boundary type lubricant = Dengan berinteraksi antara gugus polar lubrikan dengan molekul pada permukaan logam. Tipe ini memiliki adheren terhadap cetakan lebih baik
e. Lubrikan dapat menyebarkan tekanan saat pengempaan dan meningkatkan bobot jenis partikel secara keseluruhan
f. Semakin kecil ukuran granul, dibutuhkan lubrikan yang semakin banyak
g. Secara umum lubrikan dapat memperlama waktu hancur tablet dan menurunkan kecepatan disolusi karena sifatnya yang hidrofob
h. Perhatian: aspirin tidak stabil dengan adanya senyawa alkaline, misalnya lubrikan alkalin stearat. Penggantinya dapat digunakan talk.
i. Lubrikan carbowax seringkali diberikan dalam bentuk larutan alcohol
j. Ketika lubrikan ditambahkan saat granulasi, mereka akan membentuk lapisan di sekitar granul sehingga dapat mengurangi kerusakan tablet setelah dikempa. Pembentukan lapisan ini juga akan menyebabkan tablet menjadi labih berpori, elastik, mudah melar, dan memberikan hasil tablet yang lebih besar sehingga tablet mudah pecah
k. Lubrikan seringkali ditambahkan secara kering ketika semuanya telah homogen, dan dicampur pada 2-5 menit akhir dari total waktu pencampuran 10-30 menit
l. Metode penambahan lubrikan di akhir (sebagai fasa luar-setelah granul dibentuk) memberikan hasil yang lebih baik terhadap kekerasan tablet dan kemudahannya untuk dikeluarkan dibandingkan dengan metode penambahan lubrikan saat dilakukan granulasi
m. Sebagai lubrikan tunggal, Mg-lauril sulfiat pada konsentrasi yang lebih rendah dapat dikombinasi dengan Mg-stearat
n. Water soluble lubricant, contoh :
• Asam borat : 1% Logam
• Sodium chloride : 5%
• DL-Leusine :1-5%
• Carbowax 4000/6000 :
• Sodium oleat : 5%
• Sodium benzoat : 5%
• Sodium asetat : 5%
• Sodium benzoat + sodium asetat: 1-5%
• Sodium lauril sulfat : 1-5% dapat pula sebagai pengikat
• Mg-lauril sulfat : 1-2% dikombinasi dengan Mg-stearat
• Polyoxyethylene stearates ; 1-2%

o. Water insoluble lubricant
• (Mg, Ca, Na)stearat : ¼-2%
• Asam stearat : ¼-2%
• Sterofex : ¼-2%
• 1-5% Talk : 1-5%
• Waxes : 1-5%
• Stearowet : 1-5%
• Gliseril behenate : 1-3%
• Gliseril palmitostearate :1-3%

vii. Glidan
a. Secara umum, fine silica > Mg stearat > talk murni
b. Talk mengandung sejumlah kecil Al silikat dan Fe. Harus hati-hati untuk zat aktif yang penguraiannya dikatalisis oleh Fe
• Cab-O-Sil : 5-10%
• Corn starch : 5-10%
• Aerosil : 1-3%
• Talk : 5%
• Syloid : 0,1-0,5%

viii. Anti Adheren
a. Yang paling baik adalah yang larut air, dan yang paling efisien adalah DL-Leusine
b. Biasa digunakan pada produk yang mengandung vitamin E dosis tinggi karena cenderung terjadi picking
• Talk : 1-5%
• Logam stearat : <1%
• Cab-O-Sil : 0,1-0,5%
• Syloid : 0,1-0,5%
• Corn starch : 3-10%
• DL-Leusine : 3-10%
• Na-lauril sulfat: <1%

Download : Tablet II